引言
甲状腺功能亢进症简称甲亢，是仅次于糖尿病的第二大常见内分泌疾病，如果控制效果不佳，可能导致全身多个系统的功能损害。近年来，随着甲亢发病率的升高，甲亢的诊治也出现了诸多难题，口服药难治性甲亢和难治性甲状腺相关眼病应如何治疗？亚临床甲亢和甲亢危象又应当怎样应对？在刚刚结束的中华医学会第十七次全国内分泌学学术会议暨第十届华夏内分泌大会上，医院童南伟教授，上海交通大医院王曙教授，医院吕朝晖教授，上海健医院张进安教授，分别从不同角度出发，围绕甲亢诊治相关难题展开探讨。
童南伟教授：口服药难治性甲亢选用经典替代治疗
图1童南伟教授
治疗甲亢的主要方法之一是抗甲状腺药物（ATD），但有时ATD并不管用。童南伟教授指出，ATD甲亢难治体现在经过足量，足疗程的ATD治疗，其高代谢症候群明显且甲功未达标；或ATD有禁忌症；或ATD不耐受。甲亢药物难治的原因可能与患者病因持续存在、对药物不敏感、药物不良反应重/不耐受及药物禁忌症有关。
当ATD不耐受或有禁忌症时，选用经典替代治疗——手术和I治疗。其他补救措施包括锂剂（妊娠和哺乳期不能用）、碘制剂、甲状腺激素（TH）肠道吸收抑制剂（活性炭、考来烯胺等），血浆置换（TPE）治疗、消融治疗，以及高氯酸盐等。
童南伟教授提出,通常情况下，手术+I治疗可以解决多数口服药难治性甲亢问题，但有时，需根据具体情况进行调节。如术前做好准备，给予β受体阻断剂，碘化钾溶液等，伴有结节性甲状腺肿/功能自主腺瘤时，不能使用碘剂；处在妊娠期间，可先口服碘制剂，TH肠道抑制剂或高氯酸盐，待时间适合后再进行手术。对于甲状腺危象病人，也可先口服相应药物缓解，或进行TPE治疗。
王曙教授：难治性甲状腺相关眼病治疗方案的再思考
图2王曙教授
甲状腺相关性眼病（TAO）是成人最常见的眼眶疾病之一。它的难治性体现在药物治疗后效果差、易复发，可能的原因是诊断不明、一般情况差、用药时机不对、激素反应性以及激素治疗无效。针对不同的原因，王曙教授提出了相应的治疗方案。
TAO常与一些眼科疾病或肿瘤混淆，这时应结合甲状腺异常症状，详细询问病史，进行多学科合作，与其他疾病进行鉴别诊断。如果患者一般情况差，则应积极调整其甲状腺功能，让患者戒烟等。TAO的发生发展常由炎性活动期转变为静止期，在活动早期免疫干预治疗可显著降低疾病最终的严重程度。因此，需运用临床常用分级、CAS评分、影像学检查，67Gallium镓扫描，血清/尿标志物等及时判断TAO的活动性和严重程度，在活动期干预和治疗，以达到更好的治疗效果。
针对激素反应性原因，推荐静脉激素。中重度活动性TAO常规采用静脉糖皮质激素，激素剂量要用足，常为4.5g。同时激素使用要拉长疗程，对糖皮质激素耐受，且甲强龙积累剂量不超过8g的情况下，可选择静脉激素第二疗程治疗，采用联合用药和维持用药的策略。如果激素治疗无效，依实际情况采用球后放疗、利妥昔单抗、胰岛素样生长因子1（IGF-1）受体抑制剂及手术治疗。
吕朝晖教授
亚临床甲亢的治疗时机再认识
图3吕朝晖教授
亚临床甲亢的实验室检查结果表现为血清促甲状腺激素（TSH）水平低于正常范围，而甲状腺激素水平均正常。引起亚临床甲亢的原因有内因和外因，前者包括Graves病，高功能性甲状腺腺瘤，毒性多结节性甲状腺肿，后者则是过多的甲状腺激素替代治疗和甲状腺激素抑制治疗。持续性内源性的亚临床甲亢，在老年人，女性，碘摄入量异常的地区更多见。
吕朝晖教授指出，内源性亚临床甲亢的评估包括TSH抑制程度、自然转归、危险分层等。临床上，它需要与甲亢早期进行鉴别。如果一年内进展为临床（显性）甲亢，应考虑为Graves病早期阶段的可能性，即不是真正、稳定的内源性亚临床甲亢，而大多数内源性亚临床甲亢可稳定保持亚临床甲亢状态，极少数会进展为甲亢，尤其是TSH0.1mU/L时。即使没有进展为临床甲亢，亚临床甲亢仍可出现不良结局包括心血管疾病（房颤、心衰、冠心病）、骨质疏松、骨折、痴呆等不良结局。
把握内源性甲亢的治疗时机，应基于病因，合并疾病，年龄（65岁为分界点）和危险分层；根据甲功异常的原因，遵循临床甲亢的治疗原则。治疗的目标为甲功恢复正常，TSH恢复到年龄段相适应的范围。
之后，吕朝晖教授向参会者分享了典型病例并探讨诊疗思路。他总结道，在进行诊断时，应先判断是不是内源性的亚临床甲亢，鉴别是什么原因，并进行危险分层，根据结果决定具体的治疗策略方法。
张进安教授：甲亢危象应正确识别与及时治疗
图4张进安教授
甲状腺危象又称甲亢危象，为所有甲亢症状的急骤加重和恶化，多发生于较重甲亢未予治疗或治疗不充分的患者。甲状腺危象的常见诱因包括感染，手术、创伤、分娩、放射性碘、精神刺激、高剂量甲状腺激素的急性摄入等。张进安教授提到，由于甲亢危象的死亡率较高，对其进行识别并及时治疗十分必要。
日本甲状腺协会（JTA）指南提出，甲亢危象诊断的先决条件是甲状腺毒症存在，游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）与游离甲状腺素（FT4）升高。它的临床症状包括中枢神经系统（CNS）症状，发热，心动过速，充血性心力衰竭，胃肠道/肝表现（恶心，呕吐，腹泻或总胆红素水平≥3mg/dl）等。
国内外指南均对甲状腺危象的处理进行了明确规定。中国指南认为，对其的处理包括抗甲状腺药物，普萘洛尔，碘，氢化可的松及对症治疗。抗甲状腺药物的给药方式通常为口服，也可静脉注射或直肠给药栓剂。碘治疗可显著改善患者甲状腺激素水平，因此推荐ATDs治疗的同时给予使用无机碘。锂盐可用于对ATD或碘化物过敏的患者，以减少循环甲状腺激素的水平。激素治疗方面，无论何种原因引起的甲亢危象患者，均推荐给予糖皮质激素（氢化可的松mg/d或地塞米松8mg/d）。对相应的症状——发热、房颤、心动过速、CNS症状等进行对症治疗。必要时，采用血浆置换。
最后，张进安教授指出，应根据典型症状识别甲亢危象，参考诊断标准评估气道、呼吸、循环，CNS功能障碍以及暴露与环境的控制和治疗。对于高度怀疑的患者，应将他们转移至有ICU的内科分科和医院。
总而言之，对待难治性甲亢，我们应把握最佳的治疗时机，当经典疗法无效时积极寻求补救方法。如果甲亢症状急剧加重和恶化，发展为甲亢危象，需给予糖皮质激素，并对症治疗，必要时采用血浆置换。如果是亚临床甲亢，则应与早期甲亢鉴别，基于危险分层和症状进行诊断，根据综合结果决定治疗方法。
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