摘要：Graves甲亢（GD）是最常见的甲状腺疾病。GD的治疗方法有抗甲状腺药物、碘（I）治疗和手术治疗。其中I治疗以其简单、方便、经济、安全、有效、副作用少等优点已被越来越多的患者所接受。当然，I治疗的疗效受多种因素的影响，我们在制定I剂量时应综合均衡多种影响因素，为患者制定最优的个体化治疗方案。
Graves甲亢治疗方法的选择
Graves甲亢（GD）的常用治疗方法有抗甲状腺药物（anti-thyroiddrugs，ATD）、I治疗和手术治疗三种，三种方法均有效并且相对安全，但是各有利弊[1-5]。最传统的方法是甲状腺次全切除术，该术式的发明人、外科医生EmilTheodorKocher因此而获得年的Nobel奖。I和ATD治疗随后逐渐确立，美国食品和药品管理局分别于年和年将丙基硫氧嘧啶和I批准为GD的治疗药物。
到目前为止，关于GD治疗的最新指南，主要有：美国的甲亢指南于年发表在《Thyroid》杂志[1]，中国的相关指南分别有年的《I治疗Graves甲亢专家共识（年）》、发表于《中华核医学杂志》[2]和年的《I治疗格雷夫斯甲亢指南（版）》、发表于《中华核医学与分子影像杂志》[3]。指南指出GD的首选治疗方法，各地区存在着明显的不同，在美国约70%的GD患者首选I治疗、欧洲是22%、而日本仅为11%。近年来I治疗在北美和澳洲已经成为首选治疗GD的方法。在我国I治疗GD工作已经逐渐普及、并得到临床的认可，越来越多的患者接受I治疗。I治疗GD已经被推荐为我国成人首选治疗方法之一[2,3]。
I治疗甲状腺疾病的历史[6-8]
20世纪30年代中期人们对甲状腺的碘代谢规律还知之甚少，年，医院的SaulHertz、HowardMeans、RobleyEvans、EarleChapman和麻省理工学院的ArthurRoberts一起研发出了I，并用之研究兔子甲状腺的生理，他们的文章发表于年。但是I的半衰期过短（仅25分钟），不具有大规模临床应用的前景而最终被弃用。年，加州大学伯克利分校的JosephHamilton、MayoSoley与开发出加速器的ErnestLawrence联合研究出一些放射性碘同位素，如I（半衰期为12小时）、I（半衰期为8天）等，并将I和I用于甲状腺生理的研究。麻省的团队于年生产出了I和I，Hertz和Roberts首先尝试放射性碘（I和I的混合剂型）治疗了10例甲亢患者，并于年在美国临床医学协会年会上做了报告，之后该文章发表在JournalofClinicalInvestigation（JCI）上。年，Hamilton和JohnLawrence（ErnestLawrence的弟弟）也进行了同样的尝试，他们使用I治疗3例甲亢复发的患者，论文也在年发表于JCI上。年，麻省和加州的这两个团队都汇总了治疗的数据，在亚特兰大举行的美国临床研究学会年会中分别做了报告，指出放射性碘同位素是治疗甲亢的有效方法。
年至年间放射性核素的医用研究因二战时管制而没有大的进展。二战后，参军的Hertz退伍医院，但他仍一直在进行甲状腺疾病的放射性碘治疗研究；同时，医院的EarleChapman也在大量地开展这项工作；但是二人在学术观点和剂量计算方法学上存在着争论。十几年中两个小组都积累了较多的病例数，Chapman率先联合Evans将撰写的论文投到了JournaloftheAmericanMedicalAssociation（JAMA），Hertz见状便迅速地联合Roberts将他们的论文也投到JAMA。JAMA的编辑虽然对两篇论文感到困惑和为难，但是最终还是将这两篇文章发表在年5月的同一期上了。在此期间，美国食品和药品管理局也于年将I列入甲状腺疾病患者的使用药物当中。此后，I治疗甲亢的方法便被接受而成为简便、有效的一种主流手段。
I治疗的适应症、禁忌症和特点[1-4]
适应症：国外I治疗的适应证只是简单的一条，即所患疾病为GD，随着I治疗GD工作的普及和深入，我国的适应证也将进一步简化。目前我们在下列情形下更多的选择I治疗：ATD疗效差或多次复发者，病程长或中老年患者，对ATD过敏或出现其他不良反应，GD合并肝功能损害，GD合并白细胞或血小板减少，GD合并心脏病，有手术禁忌或手术风险高，有颈部手术或外照射史，等。
禁忌症：妊娠和哺乳期患者，GD同时确诊或高度怀疑有甲状腺癌（此时首选手术治疗）。年龄不是禁忌症的范畴。
特点：方法简便，疗效肯定，治愈率高，复发率低，甲状腺体积明显缩小，安全无创伤，治疗费用较低、效益高。
I治疗的方法[2-3]
70多年以来国内外进行了大量I治疗GD的方法学研究，形成了多种有效方法学体系，但至今尚未完全统一。
（一）I治疗前的准备
1.停止服用影响I治疗效果的药物和食物2周：药物包括抗甲状腺药、甲状腺素片、过氯酸盐、含碘造影剂等；食物主要指含碘丰富的海产品。
2.专科检查和相关的系统检查：包括甲状腺激素水平、促甲状腺激素（thyroidstimulatinghormone，TSH）水平、甲状腺相关抗体、甲状腺超声（可以确定甲状腺重量，是I剂量公式需要的数据）、甲状腺摄I率和有效半衰期（是I剂量公式需要的数据，亦具有鉴别诊断作用）、甲状腺静态显像（可估计甲状腺重量，亦具有鉴别诊断作用）、等。
3.详细询问现病史、既往史、家族史等，查体亦要仔细，做甲状腺、眼、心、肺、肝、脾、四肢等的体格检查。
4.病人知情同意签字。
（二）I给予剂量的计算方法
I给予剂量应本着个体最优化的原则，目前计算公式较多，主要有两种：①固定剂量法、②按照达到治疗目标甲状腺所需吸收剂量或每克甲状腺所需I计划量计算I活度。
北美的多数专家认为，I治疗GD的目标是甲减，因此多采用固定剂量法，对于成年人多一次给予~MBq（10~20mCi）治疗。
计算法一般需要测定甲状腺重量（或甲状腺体积）、甲状腺最高摄I率（或24小时摄I率）和有效半衰期三个重要的参数。甲状腺最高摄I率一般是计算值，所以有些公式用24小时摄I率代替最高摄I率。甲状腺吸收剂量选择Gy的较多，每克甲状腺所需I计划量选μCi较多。计算法虽然经过较多的实验步骤，精细的计算，但患者对治疗的敏感程度指标无法精确估计，这是造成各种参数相近的患者治疗后疗效差异很大的主要原因。
（三）给药方法
为了保证患者对I的充分吸收，宜采用空腹口服I，或者餐后2小时以后服用，此外，服I后2小时才可以进食。
（四）I治疗剂量的调整
无论采用哪种剂量法，治疗前可参考以下因素调整I剂量。
增加I剂量的因素：甲状腺大和质地较硬；年龄大、病史长、长期服用ATD效果不佳者；有效半衰期较短者；首次I治疗疗效差或无效者；GD伴有甲亢性心脏病、甲亢性肌病等合并症者。
减少I剂量的因素：年龄小、病史短、甲状腺较小者；未经过任何治疗或术后复发者；首次I治疗疗效明显、但未完全缓解者；有效半衰期较长者。
（五）I治疗的疗效评价及患者随访
I治疗GD疗效肯定，一般来说，一次治疗缓解率为50~80%、总有效率可达95%。与其他治疗方法比较，I治疗的总体有效率高、有较高的价格效益比。患者接受I治疗后，其甲亢症状和体征不会立即缓解，一般在治疗后2~3周开始缓解，3~6个月左右症状消失，甲状腺激素水平逐渐回到正常。有约25%的患者在接受治疗后甲亢病情有所加重，3~4周后会逐渐缓解。对患者的随访1年内具体的时间可以安排在服I后的1个月、3个月、6个月和12个月。随访内容包括患者血清甲状腺激素水平、TSH的变化、血常规、肝功能和甲亢的症状及体征的变化。
评价治疗效果的标准如下：
①临床治愈：临床随访半年以上，高代谢症状完全消失，甲状腺肿大体征消失，血清甲状腺激素水平恢复正常，甲亢治愈。
②病情缓解：临床症状缓解，甲亢体征改善，血清甲状腺激素水平较治疗前下降，但是并未恢复正常、TSH仍低于正常，患者甲亢病情明显好转，但未治愈。
③无效：临床症状和体征基本上没有减轻，有的患者甚至加重，血清甲状腺激素水平无明显降低。
④复发：I治疗达到缓解标准后，再次出现病情加重，血清甲状腺激素水平再次升高。
⑤甲减：甲亢的高代谢症状和体征完全消失，代之以甲减的症状和体征，血清学检查甲状腺激素水平低于正常、TSH高于正常。
尽管甲状腺激素水平正常是治疗的理想目标，但是并不存在既可以纠正甲亢、又不会造成甲减风险的理想I剂量。多种因素会影响I治疗效果，其中患者对治疗的敏感程度是无法精确估计的。从自身免疫性甲状腺病的整个病程来看，均存在着一定程度的自然好转趋势，同时，临床观察的现象是I治疗后甲减的发生率会逐年升高。所以，甲亢I治疗后发生甲减是很多患者不可避免的结果。甲减的发生并不可怕。因为，一方面甲亢本身的危害大、并发症严重，而且抗甲状腺药物的毒副作用大，而甲减时服用的甲状腺激素安全、简便；另一方面，作横向比较时发现I治疗和手术治疗导致的甲减发生率相似，但是I治疗远比手术安全得多。实际上，I治疗后发生甲减符合国务院颁布的《医疗事故处理条例》中的豁免条款，即在现有医学科学技术条件下，无法预料或不能防范的布料后果，不属于医疗事故，医疗机构不承担赔偿责任[9]。
（六）治疗反应及处理
绝大多数GD患者在I治疗后无任何不适反应。早期反应的处理：少数患者在服I后几天内可能出现乏力、头晕、食欲下降、恶心、呕吐、皮肤瘙痒、甲状腺局部肿痛等反应，一般比较轻微，不需要特殊处理。个别症状稍重的患者可以给予糖皮质激素等药物对症处理。I治疗甲亢对血象影响极小，个别患者发生白细胞减低是暂时的，能恢复正常。甲亢危象是内分泌的重症，多有诱因，如不恰当地停用ATD和感染，I治疗极少诱发甲亢危象。一般对于重症GD，可以首先考虑ATD或复方碘溶液短程治疗、缓解病情，再考虑I治疗。
（七）重复治疗
一般对于好转和复发的患者可以进行重复治疗，重复治疗一般最短间隔3~6个月，整个准备过程和治疗方案和第一次治疗一致。
I治疗对患者的安全性
从I的生物学特性上来看，进入机体后绝大部分聚集在甲状腺，未被甲状腺摄取的I通过肾脏在48小时内基本排出，其他脏器所受的辐射损伤极小。很多大规模的临床研究证实I治疗GD，没有导致甲状腺癌和白血病等恶性肿瘤发病率的增高，青少年患者GD应用I也没有导致其生育能力降低或后代先天畸形发生率的升高。因此，顾虑I治疗甲亢的安全性，担心该治疗会致癌、影响生育或造成遗传损害是没有根据的。
已经有很多研究证明甲亢I治疗后肿瘤的发生率没有增多。Ron[10]在JAMA上发表文章的病例统计数最多、达到例，患者资料来自美国20医院，这些患者I治疗时间是在年至年之间，随访截止到年12月，总共有50.5%的患者死亡，其中与肿瘤相关的死亡人数是人，这个数字和同期正常人群对照组中与肿瘤相关死亡的预期死亡人数人比较没有统计差异。另有来自MayoClinic的两个报告中，在IntJEpidemiol发表的文章[11]显示5例甲亢I治疗的患者肿瘤发生比例为10%（例），而例甲亢手术治疗的患者肿瘤发生比例为11.5%（例）；在JNatlCancerInst发表的文章[12]显示，I治疗组和对照组比较，患者乳腺癌的发生率没有统计学差异。在Lancet杂志上，Franklyn[13]回顾分析了英国伯明翰大学医学院的例I治疗GD的病例，该组患者组有例发生肿瘤、而对照组却有例。I治疗GD对生殖和遗传没有影响。多项来自美国、英国和北欧的研究涉及的患者总人数达到5万以上，随访的时间从年至年，而且基本上是以正常人群作对照，没有一项研究发现I治疗会对生殖和遗传产生影响。此外，已有的研究显示即使是分化型甲状腺癌患者接受大剂量I治疗也不会对生育产生明显的毒副作用[14]。因此，正如Iagaru和McDougall[4]指出的那样，甲亢I治疗在生殖和遗传方面也是安全的。
I治疗甲状腺疾病的趋势
70多年以来通过几代医生的共同努力和众多患者的付出，I治疗GD的研究和实践工作不断深入、扩大。例如：①很多研究表明，对于有效半衰期过短者、伴有粒细胞减少者、伴有血小板减少者或伴有眼病者，I治疗仍然安全、有效，并不会使上述相伴的异常病症明显加重，而且往往是在已经不能使用ATD或手术时作为唯一的手段进行尝试，却得到意想不到的良好的疗效；②很多研究表明，青少年GD患者I治疗安全、有效、毒副作用轻微，因此，年龄已经不是I治疗禁忌考虑的范畴；③很多甲亢、甚至甲功正常的巨大甲状腺肿的患者，I治疗可以有效地缩小甲状腺体积、减轻压迫。
参考文献
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3.蒋宁一,林岩松,关海霞,等.I治疗格雷夫斯甲亢指南（版）.中华核医学与分子影像杂志,,33(2):83-95.
4.IagaruA,McDougallIR.Treatmentofthyrotoxicosis.JNuclMed,,48(3):-.
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14.AyalaC,NavarroE,RodriguezJR,etal.Conceptionafteriodine-therapyfordifferentiatedthyroidcancer.Thyroid,,8:9-.
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