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导读：针对甲亢的治疗有三种方式，即口服抗甲状腺药物、放射性-I治疗、甲状腺次全切除手术，其中药物治疗仍然是甲亢治疗的主要方式，我国常用的ATD药物有丙基硫氧嘧啶（PTU）和甲巯咪唑/他巴唑（MMI）。曾有甲亢患者在治疗过程中，出现肌痛和肌酸激酶升高的报道，通常认为这些症状是抗甲状腺药物（ATD）、甲状腺切除术或放射性碘（-I）的治疗引起的，然而，根本原因或许和这些治疗手段并没有关系，本文分享一则甲亢治疗后出现肌痛的病例，医院内分泌科洪天配教授团队发表在medicine上，通过对病例剥茧抽丝，引发肌痛和肌酸激酶增高的真相是什么？
病例分享
女性，25岁，年10月28日到北医三院门诊就诊，主诉间歇性心慌、手颤、怕热、轻度疲劳和体重迅速减轻。患者没有肌肉疼痛、恶心、眼痛或下肢浮肿。体格检查发现患者心律加快、甲状腺肿和眼球突出。血生化显示促甲状腺激素下降，TSH＜0.μIU/mL（正常值范围为0.55-4.78），游离甲状腺素水平增加，FT4：4.5ng/dL（正常值范围0.89-1.80）和游离T3（FT3：15.0pg/mL，正常值范围2.3-4.2），TSH受体抗体阳性（3.55U/L，正常值范围＜1.75），甲状腺过氧化物酶抗体和甲状腺球蛋白抗体阴性。根据患者的临床症状和实验室检查结果，该患者被确诊为Graves病。
药物治疗后出现肌痛：最初，患者接受甲巯咪唑（MMI）治疗，10mg，bid，两周后将剂量调整为15mg，bid。
治疗七周后，患者感到上述症状均有改善，但主诉肌肉疲劳，颈部、肩膀和上肢部位疼痛，劳累后症状加剧，体格检查提示四肢轻度无力。
血液生化显示甲状腺功能改善，FT4：1.28ng/dL、FT3：3.9pg/mL、TSH0.02μIU/mL，但是，CK水平显著升高，达U/L（参考值水平：26-U/L）。其他检测包括全血细胞计数（CBC）、肝酶、肾功能、凝血功能，血清肌红蛋白和电解质（包括血清钾）均在正常范围内。抗核抗体（ANA）阴性，红细胞沉降率（ESR）和C反应蛋白（CRP）在正常范围内。因为无法排除ATD可能引起的肌肉损伤，故终止患者服用MMI。
放射性碘治疗后亦出现肌痛：停药仅一周后，患者报告肌痛和肌肉无力感明显改善。血清CK水平为64U/L，甲状腺功能检查提示停用MMI后甲亢相关指标为，FT3：13.37pg/mL，FT4：3.70ng/dL，TSH＜0.01μIU/mL。则建议患者接受放射碘治疗，她分别于年1月26日和年5月10日接受了两次-I治疗，剂量分别为5mCi和3.5mCi。第二次-I治疗后将近1个月时间，患者再次出现肌肉无力和疼痛症状，其性质和位置与之前观察到的相同。血生化显示甲状腺功能接近正常范围（FT3：3.21pg/mL，FT4：1.2ng/dL，TSH0.01μIU/mL），但血清CK水平显著升高，达U/L。其他检查结果包括CBC、肝酶、肾功能、凝血功能、血清肌红蛋白和电解质均在正常范围内。分析得出，患者的肌肉损伤可能是由甲状腺激素水平的快速下降引起的，并起始左甲状腺素（L-T4）治疗，每天50μg。患者的肌肉症状在1周内消失，CK值恢复正常。之后，根据患者的甲状腺功能，每天将L-T4的剂量滴定至25μg。该病例的临床过程如图1所示。
图1该病例处方用药和肌肉症状、甲状腺素及血清肌酸激酶水平
甲状腺功能异常与神经肌肉损伤
在甲状腺功能亢进症和甲状腺功能减退症中，神经肌肉的表现都很常见，在甲状腺毒症中，肌肉无力和消瘦是常见的临床表现，这被称为甲状腺毒性肌病，通常表现为逐渐发作的肌无力和疲劳感，一般不伴有肌痛，即使在CK水平下降或正常时。甲状腺毒性周期性麻痹是另一种常见的并发症，通常发生在亚洲男性运动后，与肌痛无关，同时CK水平正常。查阅相关的医学文献，仅有4例甲亢引起横纹肌溶解症的病例报道。
另一方面，甲状腺功能低下的患者也常抱怨关节和肌肉疼痛，甚至可能出现涉及膝盖或小关节的积液。甲状腺功能减退症还明显与肌肉骨骼纤维的病理改变和CK水平升高所致的肌肉损伤有关，甚至可能引起横纹肌溶解。此外，在考虑与甲状腺相关的肌肉损伤时，应排除其他自身免疫性疾病，包括炎性肌病和重症肌无力。
甲状腺激素快速降低或是罪魁祸首
在大多数早期病例报告中，肌肉损伤都受其特定治疗的束缚，例如MMI、卡比马唑、丙基硫氧嘧啶（PTU）或-I治疗，因此曾有人认为ATD治疗甲状腺功能亢进期间肌病发作是ATD罕见的不良反应，或许这种观点是错误的。
最早提出甲减引起肌病的推测是在20年前由Suzuki等人提出，尽管没有证据表明在使用抗甲状腺药物治疗期间血液和组织中存在甲退的症状，但在使用MMI2-8周后，4名成年的Graves病患者的CK水平升高，伴或不伴肌痛和肌肉痉挛，只要患者接受L-T4治疗，无论MMI剂量是否减少，肌肉症状都可在数月内缓解。在一种特定的情况下，在施用L-T4后CK水平恢复正常，而当L-T4剂量减半而MMI剂量没有变化时，CK水平又再次升高。因此，甲状腺激素的快速减少或相对甲状腺功能减退症被认为是这些肌病改变的原因，尽管作者不能排除MMI副作用引起肌肉损害的可能性。
近年来，一些病例报告支持这一观点：在甲状腺功能亢进症治疗期间，相对甲状腺功能减退综合征可诱发肌病。所有甲状腺功能亢进的常用治疗方法（包括ATD、甲状腺切除术和-I治疗）都可引起相对甲状腺功能减退综合征。在大多数情况下，肌肉症状在开始抗甲状腺治疗后的4-8周内出现，并通过减少/停用ATD或施用L-T4得以缓解。CK水平的升高总是伴随着甲状腺激素的快速减少。尽管在某些情况下，甲状腺激素比正常参考值范围略低，但TSH水平通常保持抑制状态，这与典型的甲状腺功能低下引起的肌病完全不同。
ATD治疗中不容忽视的速度问题
这个病例提示我们，在甲状腺功能亢进症的治疗过程中，甲状腺激素的快速减少可引起肌病。如果患者出现疲劳和肌痛，即使在抗甲状腺治疗期间甲状腺激素水平在正常范围内，也应考虑这种相对甲状腺功能减退综合征引发的甲减。抗甲状腺药物治疗后应密切监测血清CK水平和甲状腺功能。建议减少ATD剂量或更换甲状腺激素以缓解肌肉症状。
医脉通编译整理自：RanLu,HainingWang,TianpeiHong,etal.Myopathyafterrapidcorrectionofhyperthyroidism[J].Medicine,()99:3.
