妊娠期甲亢审方一例
患者：女，37岁，体重62kg
主诉：心悸气短伴乏力1月
简要病史：半年前无明显诱因出现心悸气短、双下肢乏力，活动后明显，自觉易疲乏，怕热多汗，进食增多，医院就诊，检验结果不详，诊断为“甲亢”，口服“甲巯咪唑（10mgbid）”，2个月前确诊为妊娠，自行停药，近一个月来心悸气短、乏力情况加剧，无头晕头痛、无呼吸困难、无腹痛腹胀、无肢体麻木。
辅助检查：
白细胞4.08*/L,中性粒细胞百分比40.90%，中性粒细胞绝对值1.67*/L↓，
FT.87pmol/L(3.50-6.50pmol/L)，
FT.44pmol/L(11.50-22.70pmol/L)，
TSH0.uIU/ml(0.55-4.78uIU/ml)。
诊断：妊娠期甲亢，孕8周
处理：
甲巯咪唑片10mgqd
酒石酸美托洛尔片25mgbid
维生素B1片20mgtid
一、妊娠期甲亢基本知识介绍
妊娠期甲状腺处于相对活跃状态，导致血清总甲状腺激素（TT4）、总三碘甲状腺原氨酸（TT3）增加，重症或未经治疗控制的甲亢孕妇容易发生流产、早产、胎儿生长受限、胎儿甲减和甲状腺肿等。年ACOG发布的《妊娠甲状腺疾病临床指南》指出，0.2%的孕妇存在甲亢，其中约95%为毒性弥漫性甲状腺肿(Graves病)。由于妊娠期的一系列生理变化，妊娠期甲亢的诊断和治疗与非妊娠期有所不同。1、妊娠期甲状腺功能指标变化及参考范围
HCG的α亚单位与促甲状腺激素(TSH)相似，具有刺激甲状腺的作用，增多的甲状腺激素抑制TSH分泌，使血清TSH水平降低。TSH在妊娠早期会出现不同程度的下降，中期逐渐升高，晚期甚至会高于普通人群。妊娠期甲状腺疾病相关指南均推荐本单位或者本地区建立妊娠期TSH、FT4、TT4的参考范围。
年发布的一篇meta分析纳入了中国的11项研究，共位中国女性，使用５种不同的试剂制定妊娠期TSH参考范围，与每个相应的试剂盒提供的非妊娠人群参考范围相比，妊娠早期TSH上限下降约21.7%，下限下降约85.7%。妊娠早期，FT4的上限变化较小，下限增幅为6.8%（1.0-14.6%）[4]。
2、药物对妊娠期妇女和胎儿的影响及药物选择
（1）抗甲状腺药物（ATD）妊娠6-10周是ATD导致出生缺陷的危险窗口期，甲巯咪唑(MMI)和丙硫氧嘧啶（PTU）均有影响，PTU相关畸形发生率与MMI相当，只是程度较轻。MMI导致胎儿发育畸形主要是皮肤发育不全、鼻后孔闭锁、食道闭锁、颜面畸形等。年ACOG指南、年ATA指南以及年妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南第2版均建议妊娠早期首选PTU。至于妊娠中、晚期是否将PTU改换为MMI，年ATA指南认为考虑到PTU的肝毒性，需要将PTU改换为MMI；而我国年的指南则认为妊娠中、晚期是否将PTU改换为MMI没有明确推荐(推荐级别Ｃ)。MMI与PTU的等效剂量比为1:(10-20)，转换时应当注意监测甲状腺功能变化及药物不良反应，特别是血常规和肝功能。
（2）β受体阻滞剂
应用β受体阻滞剂长期治疗与胎儿宫内生长受限、胎儿心动过缓和新生儿低血糖相关，使用时应权衡利弊，且避免长期使用。如果给予β受体阻滞剂来控制心动过速，需要考虑这类药对心力衰竭的影响。目前普萘洛尔，拉贝洛尔和艾司洛尔成功应用的经验较多[3]。
3、甲亢患者妊娠后暂停以及重新启用ATD的指征[1]
部分患者在确诊妊娠后,可以停用ATD，停药时需要考虑多种临床因素。复发风险较大因素：妊娠前ATD治疗的时间短(６个月)、TSH水平低、MMI每天剂量超过5-10mg或PTU-mg才能维持甲状腺功能正常、有活动性眼病或巨大甲状腺肿和高水平TRAb。
部分患者停药后,甲亢症状加重,FT4或TT4、T3升高明显,建议继续应用ATD(推荐级别Ａ)。
二、处方分析
1、患者用药指征
年ATA指南推荐，如果实验室无妊娠早、中、晚特异TSH参考值范围，建议参考范围：妊娠早期0.1-2.5mIU/L，妊娠中期0.2-3.0mIU/L，妊娠晚期0.3-3.0mIU/L。
年ATA指南推荐，推荐建立不同人群不同妊娠时期TSH的参考范围，如果无法建立TSH特异性参考范围，建议将妊娠早期TSH的参考值上限定为4.0mIU/L。根据《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南(第2版)》指出不同检测方法对于中国妊娠期血清TSH、FT4参考范围
根据指南规定，患者达到妊娠甲亢诊断标准。
患者既往有甲亢病史，因妊娠自行停用ATD药物后出现心悸气短、乏力情况加剧的情况，而且TSH下降、FT4、FT3指标升高，可能是与妊娠导致HCG产生增多，过度刺激甲状腺激素产生有关。目前诊断为妊娠期甲亢，有一定指征需要重新启用ATD药物治疗。
2、治疗方案的合理性
目前为孕8周，是ATD导致出生缺陷的危险窗口期（6-10周），考虑到PTU相关畸形程度较轻，建议优先选择PTU。
目前没有任何明确的证据证明β受体阻滞剂为致畸剂[5]。FDA(美国食品药品管理局)及ADEC（澳大利亚药物评价委员会）对美托洛尔的妊娠安全性分级均为C级。与美托洛尔相比，可能拉贝洛尔、艾司洛尔等药物在妊娠早期的应用经验更多[3]。
《维生素矿物质补充剂在疾病防治中的临床应用：专家共识——维生素B1》指出：维生素B1可用于防治甲状腺功能亢进。但是妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南第2版、年ACOG指南、年ATA指南等相关指南未见提及使用维生素B1。
三、药学监护
1、疗效监护
应用最小有效剂量的PTU或者MMI,使血清FT4/TT4接近或者轻度高于参考范围上限(推荐级别Ａ)。
2、安全性监护
ATD治疗过程中，需要注意监测甲状腺功能的变化；由于药物可能引起粒细胞缺乏及中毒性肝病，因此需要定期监测血常规及肝功能。同时注意PTU可诱发血管炎的发生。
MMI在妊娠期会引起胎儿皮肤发育不全、脐膨出、卵黄管异常、腹裂、食道闭锁、胆管闭锁、面部畸形及肾发育不全等。目前，也有研究证明，PTU也可以引起出生缺陷。因此，产前超声诊断时应重点排查这些畸形。
ATD过度治疗会导致胎儿甲状腺肿及甲减，需要密切监测甲状腺功能的主要控制指标FT4/TT4来调整ATD剂量。妊娠早期，建议每1-２周监测一次，妊娠中、晚期每２-４周监测一次，达到目标值后每４-６周监测一次。
应用β受体阻滞剂长期治疗与胎儿宫内生长受限、胎儿心动过缓和新生儿低血糖相关，使用时应权衡利弊，且避免长期使用。患者相关症状缓解时可酌情考虑停止使用美托洛尔。
参考文献
[1]年妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南(第２版)
[2]年美国甲状腺协会（ATA）指南：妊娠期间和产后甲状腺疾病的诊断和管理
[3]年美国妇产科医师协会(ACOG)指南：妊娠甲状腺疾病
[4]GaoX,LiY，LiJ，etal.GestationalTSHandFT4referenceintervalsinChinesewomen:asystematicreviewandmetal-analysis[J].FrontEndocrinol(Lausanne),,9:.
[5]孕期与哺乳期用药指南(原书第二版),(德)舍费尔等编,山丹等译.
（左侧为PSM
